Il romanzo, costruito in cinque parti e scritto sotto forma di episodi, è ambientato alla fine degli anni quaranta e descrive i giovani del movimento culturale della Beat Generation, in viaggio su tutto il vasto territorio americano.
Sal Paradise, pseudonimo di Jack Kerouac, è il protagonista e narratore di una serie di viaggi in autostop, in auto e in autobus, della famosa società Greyhound. Sal è uno studente cresciuto nell'Est che ha aspirazioni letterarie e conosce Dean Moriarty a New York.
Nella 1ª parte si parla del viaggio in autostop e in autobus da New York a Chicago, a Denver, a San Francisco, a Sabinal (oggi Selma), a Pittsburg, a New York e di nuovo a Paterson, dal luglio 1947 alla fine di ottobre dello stesso anno.