Às vésperas do Natal, a tranqüilidade do vôo 66, de Frankfurt para Nova York, é abalada quando um passageiro sofre um suposto ataque cardíaco. O comandante James Holland tenta um pouso de emergência em Londres, mas não obtém permissão para aterrissar. Holland é obrigado a retornar à Alemanha, mas lá tampouco consegue autorização para o pouso: o homem que passou mal é portador de um vírus mortal, e pode ter contaminado todos no avião.
A complicada situação torna-se ainda pior a partir do momento em que um grupo de terroristas, com acesso aos computadores da CIA, tenta derrubar a aeronave, que leva a bordo um embaixador americano. Enquanto em terra o pânico se espalha, indo da Casa Branca a um pequeno aeroporto da Ucrânia, o comandante tem uma única preocupação: onde e quando poderá aterrissar? O vôo 66, sem lugar ou hora para pousar, transforma-se em um desafio para Holland e em uma ameaça para a humanidade.