Nasceu em 1881 de uma família simples, em Florença. Seu pai, Luigi, soldado nas hostes de Garibaldi e partícipe do Risorgimento e sua mãe Erminia Cardini, foram responsáveis por boa parte de sua formação. Teve uma infância e adolescência solitárias, conforme aponta em diários pessoais, passada a maior parte do tempo na biblioteca do avô. Forma-se professor em 1899 e trabalha algum tempo nesse mister, exercendo conjuntamente atividades como bibliotecário. Funda em 1903, junto com Giuseppe Prezzolini a revista Leonardo, que se torna rapidamente uma das publicações européias mais influentes da Europa pré-Primeira Guerra Mundial.
Sua trajetória é a de um dos intelectuais mais polêmicos e contraditórios de seu tempo, tendo participado de diatribes de toda sorte, sido excomungado e tido dois livros no Índex do Vaticano e concluído seus dias, em 1956, como um católico devoto. Orgulhoso de suas raízes toscanas, especialmente as florentinas, foi amado e odiado na mesma medida em seu país. Sua vida, de certa forma, resume e ilustra a primeira metade do século 20 italiano, com suas reviravoltas, tragédias, vitórias e derrotas sucessivas.
Escreveu mais de 60 livros, sendo que alguns, como "Gog", "Palavras e Sangue", "Trágico Cotidiano", "Juízo Final" (contos) e "Um Homem Acabado" (autobiografia) são considerados entre as melhores obras em italiano no século 20. Admirado por Jorge Luis Borges - que fez questão de colocá-lo como segundo autor editado na sua famosa coleção Biblioteca de Babel - também sofria, ironicamente, de cegueira, e suas últimas obras tiveram de ser ditadas para sua sobrinha, especialmente o monumental Juízo Final (Giudizio Universale), que levou mais de doze anos para ser concluído. Morreu em sua Florença natal aos setenta e cinco anos.